Nguyễn Thị Thu HoàiMở đầu
Những bệnh nhân mắc COVID-19 sau khi khỏi bệnh có thể tạo ra các kháng thể trung hoà đặc hiệu tồn tại trong cơ thể qua nhiều tháng và bảo vệ chống lại sự tái nhiễm bệnh. Tương tự, các kháng thể trung hoà được tạo ra sau khi tiêm chủng sẽ bảo vệ chúng ta khỏi vi rút SARS-CoV-2 một cách hiệu quả. Tuy nhiên, sự xuất hiện gần đây của các biến thể SARS-CoV-2 như Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1) gây ra mối đe dọa toàn cầu do khả năng lây lan nhanh và kháng lại các kháng thể trung hoà. Nguồn gốc của các biến thể vi rút này vẫn chưa được xác định rõ ràng nhưng giả thuyết gần đây cho thấy những người bị suy giảm miễn dịch nhiễm vi rút SARS-CoV-2 kéo dài có thể là nguồn gốc của những biến thể gây hại, cho phép vi rút nhân lên nhanh chóng và thích nghi với vật chủ mà không bị cản trở.
Sebastian Weigang và các cộng sự tại Viện Vi rút học, Freiburg, Đức đã tiến hành nghiên cứu, áp dụng RT-qPCR và giải trình tự gen thế hệ mới (NGS) để theo dõi sự thay đổi bộ gen của vi rút ở một người ghép thận bị ức chế miễn dịch mắc phải vi rút SARS-CoV-2 trong giai đoạn đầu của đại dịch COVID-19. Bệnh nhân có các triệu chứng hô hấp nhẹ và được xác định dương tính với vi rút SARS-CoV-2 trong hơn 145 ngày. Trong suốt thời gian này, vi rút đã thay thế và loại bỏ các axit amin có trong protein gai của chúng, làm tăng khả năng kháng các kháng thể trung hòa có trong cơ thể giúp vi rút một phần “đào thoát” miễn dịch.
Biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân ghép thận bị nhiễm vi-rút SARS-CoV-2 dai dẳng
Bệnh nhân là nam giới 58 tuổi có tiền sử mắc bệnh thận đa nang được ghép thận vào tháng 3/2020 và được điều trị kết hợp bởi tacrolimus, mycophenolate và prednisone từ tháng 3 đến cuối tháng 9/2020. Cùng vào thời điểm ghép thận đầu tiên, bệnh nhân có kết quả xét nghiệm dương tính với SARS-CoV-2 bằng phương pháp RT-qPCR và vẫn tiếp tục dương tính trong những tuần tiếp theo. Vào tháng 5/2020, bệnh nhân bị tổn thương thận cấp (giai đoạn 1) do nhiễm khuẩn E.coli ở đường tiết niệu, phải điều trị bằng kháng sinh, tuy nhiên, liều lượng thuốc ức chế miễn dịch vẫn không thay đổi. Ngoài ra, bệnh nhân được điều trị bằng Ivermectin (33mg/ ngày), một loại thuốc phổ rộng chống một số loại vi rút bao gồm SARS-CoV-2, trong vòng 5 ngày (từ ngày 56 đến ngày 60 của giai đoạn bị nhiễm SARS-CoV-2).
Từ ngày 106 đến ngày 126, bệnh nhân được tiến hành một ca ghép thận khác. Sau đó, phác đồ ức chế miễn dịch đã được thay đổi bằng cách giảm liều mycophenolate mofetil và tăng liều prednisone để đáp ứng miễn dịch thích ứng kháng vi rút tốt hơn. Tuy nhiên, vào ngày 140, bệnh nhân vẫn dương tính với vi rút SARS-CoV-2 và được điều trị bằng Remdesivir trong vòng 10 ngày (200mg vào ngày thứ 140, 100mg/ ngày từ ngày 141 đến 149) để kiểm soát sự nhiễm trùng. Vào ngày thứ 189, xét nghiệm RT-qPCR cho thấy kết quả âm tính và bệnh nhân hoàn toàn khỏi bệnh.
Các kháng thể đặc hiệu nucleoprotein (N) được phát hiện sau 12 ngày kể từ lần kết quả qPCR dương tính đầu tiên và sau đó tăng nhanh. Ngược lại, nồng độ kháng thể IgG đặc hiệu được xác định bởi ELISA liên tục dao động xung quanh giá trị ngưỡng giữa ngày thứ 40 và 123 và được phát hiện cao vào ngày thứ 140.
Quan hệ di truyền giữa biến thể vi rút SARS-CoV-2 được tìm thấy trong bệnh nhân ghép thận bị nhiễm COVID-19 và các chủng đang lưu hành
Trong vòng 2 tuần đầu tiên sau khi nhiễm bệnh, không có thay đổi nào trong bộ gen của vi rút được ghi nhận nhưng từ ngày 42 trở đi, một số đột biến đã xảy ra. Ngoài các đột biến tần số thấp, một số đột biến tích luỹ theo thời gian là dấu hiệu cho sự hình thành của một biến thể khác biệt. Đột biến 23403 G, dẫn đến sự đột biến D614G (có 1 axit amin thay đổi từ dạng Aspartate (D) thành Glycine (G) ở vị trí 614 trong cấu trúc gen của vi rút SARS-CoV-2), đánh dấu kiểu gen B.1 hiện đang thịnh hành trên thế giới. Việc phân tích ARN vi rút được lấy từ các mẫu của bệnh nhân cho thấy một số thay thế nucleotide trong gen ORF1ab, gen S, gen ORF3a, M và N so với bộ gen tham chiếu Wuhan-Hu-1.
Những thay đổi đáng chú ý nhất được tìm thấy trong gen S, đặc biệt trong mẫu d105 (mẫu bệnh vào ngày thứ 105) – được xác định bằng phương pháp giải trình tự Sanger, là sự mất đoạn trong khung và đột biến thay thế không đồng nghĩa ở đầu amin (N – terminal domain, NTD) và vùng mô típ liên kết thụ thể (Receptor – binding motif, RBM), hình 1d tương ứng. Điều thú vị là việc mất hai axit amin ở đầu N có liên quan đến sự thay thế một axit amin ở vùng RBM, cụ thể là: del141-144 với F490L và del244-247 với E484G, điều này cho thấy sự xuất hiện của ít nhất hai biến thể. Hai sự thay thế axit amin (E484G và F490L) có thể dẫn đến sự thay đổi cấu trúc của vùng RBM – vùng mục tiêu chính của kháng thể trung hòa. Vì thế, sự thay đổi cấu trúc này có thể tạo ra các biến thể có khả năng “đào thoát” kháng thể trung hòa và hệ miễn dịch.
Hình 1: Giải trình tự toàn bộ bộ gen vi rút SARS-CoV-2 và phân tích phát sinh chủng loài
Phân tích các chuỗi trình tự vi rút thu được từ các mẫu bệnh phẩm từ ngày 0 đến ngày 140, sau lần kết quả RT-qPCR dương tính đầu tiên vào tháng 3/2020. Các chuỗi trình tự này được so sánh với các chuỗi gen SARS-CoV-2 ở khu vực Freiburg (a) và ở Đức (b) từ tháng 2 đến tháng 4/2020 – đã được gửi vào ngân hàng dữ liệu GISAID. Các chuỗi thu được từ bệnh nhân bị ức chế miễn dịch được biểu thị bằng những chấm tròn đỏ, các đột biến được biểu thị ở các nhánh tương ứng. Thang đo thể hiện sự thay thế nucleotide trên mỗi vị trí. (c) Sơ đồ tổng quan về các đột biến của bộ gen vi rút từ mẫu bệnh nhân (ngày 0–140) so với chuỗi tham chiếu Wuhan-Hu-1. Bản đồ nhiệt tóm tắt các vị trí trong bộ gen của vi rút và tần số đột biến trong các mẫu khác nhau. Ngày lấy mẫu được biểu thị ở phía bên phải và cường độ màu bản đồ nhiệt cho biết tần số đột biến. Sao biểu thị cho các đột biến không đồng nghĩa dẫn đến thay thế axit amin trong protein gai. (d) Sơ đồ tổng quan về protein gai SARS-CoV-2. (e) Tóm tắt các đột biến được tìm thấy ở protein gai trong mẫu của bệnh nhân COVID-19 bị ức chế miễn dịch nhiễm: d14, d105, và d140 (tương ứng với mẫu bệnh phẩm vào ngày bệnh thứ 14, 105 và 140) và so sánh với các biến thể mới đang lưu hành.
Biến thể của vi rút SARS-CoV-2 “đào thoát” miễn dịch xuất hiện qua quá trình tồn tại vi rút kéo dài
Các mẫu huyết thanh của bệnh nhân được xét nghiệm để tìm kháng thể trung hoà thông qua phương pháp xét nghiệm kháng thể trung hòa giảm đám hoại tử (Plaque reduction neutrolization test – PRNT), được thực hiện với dòng vi rút phân lập d14 hoặc d105. Trong khi chủng d14 được trung hoà hiệu quả với độ pha loãng huyết thanh 1:128, chủng d105 không được trung hòa hiệu quả ngay cả ở độ pha loãng huyết thanh 1:32, điều này cho thấy rằng những đột biến ở d105 giúp cho vi rút có thể “thoát” khỏi kháng thể trung hoà. Hiệu giá kháng thể trung hòa ở bệnh nhân bị ức chế miễn dịch nhìn chung thấp hơn so với hiệu giá ở bệnh nhân mắc COVID-19 bình thường đang được chữa trị. Tương tự, kháng huyết thanh của bệnh nhân mắc COVID-19 đang được chữa trị và của những người đã tiêm vắc xin Pfizer trước đó cho thấy hoạt tính trung hòa cao hơn đối với chủng phân lập d14 so với chủng phân lập d105 (del).
Kết quả này phần nào cho thấy sự thay đổi axit amin del141-144, del244-247 nằm trong vùng NTD và E484G, F490L nằm trong vùng RBD có khả năng giúp vi rút SARS-CoV-2 đào thoát khỏi đáp ứng miễn dịch của cơ thể. Những đột biến giúp vi rút “đào thoát” là mầm mống ban đầu cho các biến thể nguy hiểm sau này, đặc biệt nếu chúng thích nghi thêm với vật chủ.
Biến thể Omicron [2]
Một biến thể mới của vi rút SARS-CoV-2, được biết đến là biến thể Omicron (B.1.1.529) và hiện tại được xếp vào mục biến thể đáng quan tâm bởi tổ chức WHO vào ngày 26/11/2021, là một ví dụ cụ thể về biến thể nguy hiểm có khả năng “đào thoát” miễn dịch.
Biến thể Omicron chứa đựng một số đột biến nguy hiểm, chúng ta chưa quan sát được sự kết hợp của những đột biến này trước đây và đặc biệt ghi nhận được có hơn 30 đột biến trên protein gai ở biến thể này. Điều này thực sự rất đáng lo ngại do hầu hết các vắc xin COVID-19 hiện nay đều dựa trên cấu trúc protein gai để phát triển, đột biến với số lượng lớn có thể giúp vi rút lẩn tránh phản ứng miễn dịch tạo ra do vắc xin và kể cả hệ miễn dịch tự nhiên của chúng ta. Ngoài ra, đột biến trên vị trí phân cắt furin ở biến thể Omicron có thể giúp chúng lây lan nhanh hơn.
Biến thể phát hiện tại Nhật Bản [3]
Tuy nhiên, báo cáo gần đây cho thấy những đột biến trong cấu trúc vi rút SARS-CoV-2 cũng có thể dẫn đến sự “suy tàn” bản thân chúng. Cụ thể, tại Nhật Bản, làn sóng dịch thứ 5 gây ra bởi biến thể Delta được xem như là lớn nhất và ghi nhận kỷ lục gần 26.000 ca mỗi ngày ở cả nước, nhưng điều kỳ lạ là số ca nhiễm đột ngột giảm mạnh, xuống dưới 200 ca mỗi ngày trong những tuần gần đây.
Để giải thích cho hiện tượng trên, báo cáo mới cho rằng nguyên nhân chính có thể là sự thay đổi trong gen di truyền của vi rút SARS-CoV-2 trong quá trình sinh sản. Một giả thuyết được đề xuất bởi Ituro Inoue – giáo sư tại Viện Di truyền quốc gia (Nhật Bản), cho rằng biến thể Delta ở Nhật Bản đã tích luỹ quá nhiều đột biến ở protein nsp14 – protein có chức năng sửa lỗi di truyền của vi rút trong quá trình sao chép. Vì vậy, vi rút gặp khó khăn trong việc sửa quá nhiều lỗi trong bộ gen di truyền, dẫn đến tình trạng “tự huỷ” của biến thể, hay còn gọi là tiến hoá thoái hoá của biến thể dẫn đến “tuyệt chủng tự nhiên”. Điều này mở ra hướng nghiên cứu mới, giúp các nhà khoa học có thể tìm ra cách ức chế protein nsp14 hoặc tạo ra các loại thuốc trị COVID-19 đầy hứa hẹn trong tương lai.
Kết luận
Thông qua bài báo, bệnh nhân mắc COVID-19 bị ức chế miễn dịch có thể là nguồn gốc của các biến thể vi rút SARS-CoV-2, có khả năng lây lan nhanh và “đào thoát” miễn dịch. Tuy nhiên, thực tế, sự tiến hoá bên trong vật chủ của vi rút SARS-CoV-2 có những mặt hại và lợi nhất định. Ngoài khả năng tiến hoá để thích nghi thêm với vật chủ và lẩn tránh phản ứng miễn dịch tạo ra do vắc xin và thuốc, sự tiến hoá thoái hoá của vi rút cũng có thể khiến chúng “tuyệt chủng tự nhiên” do có quá nhiều đột biến trong bộ gen di truyền của chúng.
TÀI LIỆU THAM KHẢO:
- 1. Lược dịch từ bài viết Weigang, S., Fuchs, J., Zimmer, G. et al. Within-host evolution of SARS-CoV-2 in an immunosuppressed COVID-19 patient as a source of immune escape variants. Nat Commun 12, 6405 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-26602-3”
- Adam Vaughan (Nov 26, 2021) Omicron: How dangerous is the new variant first found in South Africa. newscientist.com. https://www.newscientist.com/article/2299194-omicron-how-dangerous-is-the-new-variant-first-found-in-south-africa/
- The Japan Times (Nov 18, 2021) What’s behind the rapid disappearance of the delta variant in Japan? It could be self – extinction. japantimes.co.jp. https://www.japantimes.co.jp/news/2021/11/18/national/delta-variant-self-destruction-theory/