Bệnh COVID-19, do Coronavirus mới – SARS-CoV-2 gây ra, đã ảnh hưởng nặng nề lên cả hệ thống y tế và kinh tế – xã hội trên toàn thế giới, với tỷ lệ lây nhiễm và tử vong liên tục tăng cao từ năm 2020 đến nay. Mặc dù hiện nay chưa có phương pháp điều trị đặc hiệu cho COVID-19 nhưng các thử nghiệm lâm sàng đã và đang được thực hiện ở nhiều nơi trên thế giới. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng tế bào gốc trung mô (Mesenchymal stem cell – MSC) và hệ Secretome có nguồn gốc từ MSC có tiềm năng lớn để điều trị cho bệnh nhân COVID-19 nặng và đang hồi phục.

Các biểu hiện lâm sàng thường gặp của người bị nhiễm SARS-CoV-2 rất đa dạng bao gồm sốt, ho, nhức đầu, chóng mặt, mệt mỏi, và một số triệu chứng không điển hình như tiêu chảy, mất vị giác, khứu giác. Trong đó, ho, khó thở, và viêm phổi là những vấn đề về hô hấp dẫn đến hội chứng suy hô hấp cấp tính (Acute Respiratory Distress Syndrome – ARDS). Trong một số trường hợp, đáp ứng miễn dịch của cơ thể chống lại sự xâm nhiễm của virus sẽ giải phóng chất gây viêm quá mức kiểm soát – được gọi là “cơn bão cytokine”, hiện tượng này dẫn tới viêm toàn thân cấp tính và suy đa tạng. Sự phát triển của ARDS và sự đáp ứng miễn dịch quá mẫn có thể tiến triển nhanh chóng dẫn đến gia tăng tỷ lệ tử vong ở người bệnh COVID-19.

Mức độ nghiêm trọng của bệnh nhân COVID-19 được chia thành 5 loại như sau:

Bảng 1: Các cấp độ nghiêm trọng của bệnh nhân COVID-19 [1]

MSC chống lại COVID-19 như thế nào?

Tế bào gốc trung mô (MSC) là những tế bào gốc trưởng thành đa năng, có khả năng tự tăng sinh và biệt hóa thành các tế bào thuộc mô liên kết như mỡ, xương, sụn và các loại tế bào khác như tế bào thần kinh, gan, tụy, thận… Theo giả thuyết, MSC hoạt động như “người quản lý tế bào”, kích hoạt lại hệ thống miễn dịch để ngăn chặn bão cytokine và thúc đẩy sửa chữa nội sinh. Sau khi tiêm tĩnh mạch, các MSCs sẽ được phân phối đến phổi và được giữ lại ở phế nang. Tiếp đó, chúng sẽ tiết một loạt các chất trung gian hòa tan bao gồm các yếu tố tăng trưởng và peptide kháng khuẩn. Điển hình là yếu tố tăng trưởng keratinocyte (KGF) và angiopoietin-1 (Ang-1) thúc đẩy việc phục hồi hàng rào mao mạch phế nang, bảo vệ các tế bào biểu mô phế nang và ngăn chặn xơ hóa phổi; các peptide kháng khuẩn và túi ngoại bào giúp khôi phục môi trường vi mô phổi, giúp điều trị rối loạn chức năng phổi và viêm phổi do COVID-19. Ngoài ra, MSC cũng sản xuất một peptide tích điện dương có tác dụng kháng khuẩn (LL37) [1].

MSC cũng có khả năng chống nhiễm virus SARS-CoV-2 so với các tế bào biệt hóa khác. Đó là nhờ sự hiện diện của các gen kích thích IFN (Interferon-Stimulated Genes – ISG) có thể ngăn chặn virus xâm nhập vào các tế bào, và sự biểu hiện tối thiểu các thụ thể nhận biết của SARS-CoV-2 (ACE2 và TMPRSS2). MSCs cũng thể hiện indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) dẫn đến giảm sản xuất virus, thúc đẩy tái tạo các tế bào biểu mô phế nang loại II và ngăn ngừa apoptosis thông qua các yếu tố tăng trưởng KGF, VEGF, và HGF [1].

Hệ Secretome nguồn gốc từ MSC có tiềm năng như thế nào trong điều trị
COVID-19?

Ngoài việc điều phối các tế bào để duy trì và sửa chữa các mô bị thương, MSC cũng tiết ra nhiều yếu tố quan trọng như hormone và cytokine để tái tạo mô, các chất này được gọi chung là hệ Secretome.

Trong quá trình nuôi cấy in vitro, MSC tiết ra một hỗn hợp các protein hòa tan bao gồm exosomes, thể tiết ngoại bào (Extracellular vesicles – EVs), cytokines, chemokines, và các yếu tố tăng trưởng. Hỗn hợp phức tạp này được gọi là môi trường điều hòa (Conditioned medium – CM). Secretome cho thấy các đặc tính điều hòa miễn dịch, chống viêm, tiền sinh mạch (pro-angiogenic), và chống protease tương tự như MSC. Chúng chứa các yếu tố như TGF-β, HGF, và PGE2 đóng vai trò ức chế sự phát triển của tế bào tua. Ngoài ra, IL-10 có trong secretome cũng ức chế sự hoạt hóa của tế bào T-CD4+. Các yếu tố tăng trưởng như VEGF và TGF-β thúc đẩy hình thành mạch bằng cách kích hoạt các con đường PI3K/Akt và MAPK. HGF và KGF có tác dụng bảo vệ tế bào biểu mô phế nang khỏi quá trình apoptosis. IGF-1 và IL-6 có cơ chế làm tăng protein liên quan đến Frizzled loại 2 (SFRP2) như là một chất trung gian chống apoptosis. Các chất trên đều được xác định có trong thành phần secretome do MSC tiết ra [1].

Theo các báo cáo trước đây, khi tiêm secretome vào tĩnh mạch, chúng cũng được phân phối đến phổi và duy trì tính ổn định. Hơn nữa, sử dụng trực tiếp secretome có nhiều ưu điểm hơn so với sử dụng MSC, đặc biệt là trong trường hợp điều trị COVID-19 khẩn cấp. Hệ secretome từ MSC được điều chế sẵn, ổn định, điều kiện lưu trữ không cao và chi phí thấp hơn so với MSC. Hệ MSC sẵn có này vẫn có thể kích hoạt các tế bào gốc nội sinh, điều chỉnh phản ứng viêm, tạo mạch, tu sửa chất nền ngoại bào, ức chế apoptosis, và giảm xơ hóa [1].

Cơ chế hoạt động của MSC chống lại COVID-19

Tình hình thử nghiệm lâm sàng dựa trên MSC đối với COVID-19

Trên cơ sở dữ liệu về thử nghiệm lâm sàng lớn nhất thế giới do viện y tế Quốc gia Mỹ (NIH) điều hành (ClinicalTrials.gov), cho đến tháng 9 năm 2021, sử dụng các thuật ngữ “COVID-19” và “tế bào gốc trung mô”, có thể tìm thấy 83 thử nghiệm lâm sàng của MSC đối với COVID-19 được đăng ký và thực hiện ở 19 Quốc gia. Hầu hết các thử nghiệm đang trong giai đoạn tuyển dụng hoặc chưa tuyển dụng người tham gia, và đã có 17 thử nghiệm đã hoàn thành tại các nước Mỹ, Thổ Nhĩ Kỳ, Trung Quốc, Belarus, Indonesia, Iran, Nhật Bản, Liên Bang Nga và Pakistan.

Từ các kết quả nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng được công bố, có thể thấy rằng MSC và hệ Secretome có nguồn gốc MSC được xem là ứng cử viên đầy hứa hẹn cho việc điều trị COVID-19 trong tương lai. Dữ liệu sơ bộ từ các thử nghiệm lâm sàng cho thấy MSC là an toàn và có hiệu quả. Tuy nhiên, để trở thành một phương pháp điều trị COVID-19 chính thức, cần tiến hành nhiều thử nghiệm cụ thể hơn, quy mô hơn để có được đầy đủ thông tin cơ chế tác động, cũng như các ảnh hưởng của MSC và hệ Secretome có nguồn gốc MSC đối với bệnh nhân COVID-19.

Keywords:  COVID-19, SAR-CoV-2, Tế bào gốc trung mô, Secretome, Exosome, Thử nghiệm lâm sàng.

Tài liệu tham khảo:

1. Chouw, A., et al., Potency of Mesenchymal Stem Cell and Its Secretome in Treating COVID-19. Regenerative Engineering and Translational Medicine, 2021.
2. Saldanha-Araujo, F., et al., Mesenchymal Stem Cells: A New Piece in the Puzzle of COVID-19 Treatment. 2020. 11(1563).