Tá dược nhôm trong vaccine và những rủi ro đi kèm

Tóm tắt

Tá dược được bổ sung vào vaccine nhằm hỗ trợ và tăng cường các đáp ứng miễn dịch của cơ thể đối với vi sinh vật gây bệnh, nhất là các vi sinh vật gây bệnh được cung cấp ở dạng tiểu phần/tiểu đơn vị, thông qua cách mô phỏng lại sự xâm nhiễm. Tá dược nhôm đã được sử dụng từ lâu trong nhiều loại vaccine tiểu đơn vị và đã chứng minh hiệu quả. Tuy nhiên, với tác nhân gây bệnh là virus viêm phổi cấp cho thấy tá dược này tạo ra đáp ứng hoàn toàn không mong muốn. Tá dược nhôm khiến cho cơ thể tạo ra đáp ứng Th2 thay vì Th1 dẫn tới việc tế bào B tạo ra IgE thay vì IgG và hậu quả làm thu hút bạch cầu ưa acid tới làm tổn thương phổi.

Cơ thể cần đáp ứng tế bào lympho nào để chống lại virus?

Khi virus xâm nhiễm bị bắt bởi các tế bào của miễn dịch bẩm sinh (tế bào tua/đại thực bào), chúng sẽ được xử lý và cung cấp thông tin cho tế bào lympho T giúp đỡ (T/CD4) và tuỳ theo tín hiệu cytokine tạo ra khi cung cấp mà tế bào lympho T này sẽ chuyển thành Th1 hay Th2 (tế bào T giúp đỡ loại 1 hay 2).

Tế bào Th1 sẽ tiết các cytokine IFN-g, TNF-a để điều khiển hoạt động miễn dịch bao gồm: i) kích thích tế bào lympho B tiết kháng thể nhiều hơn, trưởng thành ái lực hơn (mạnh hơn) và đổi lớp kháng thể sang IgG (IgM<IgG); ii) kích thích tế bào lympho T gây độc (T/CD8) tấn công và tiêu huỷ các tế bào bị nhiễm virus [1]. Ngược lại, tế bào Th2 sẽ tiết các cytokine IL-4/5/9/10/13 gây ức chế hoạt động của tế bào Th1 [2]. Tuy bản thân tế bào lympho B có thể tự tiết kháng thể nhưng khi có sự giúp đỡ của tế bào Th1 thì tế bào lympho B tiết kháng thể nhiều hơn cả về số lượng lẫn chủng loại.

Hình 1: Quá trình đáp ứng của tế bào lympho T giúp đỡ, T gây độc và B với tác nhân gây xâm nhiễm (ví dụ trong trường hợp này là virus SARS-CoV-2).

Tóm lại, nếu tác nhân xâm nhập sống bên ngoài tế bào (chủ yếu là vi khuẩn, vi nấm, ký sinh trùng) thì kháng thể (IgM) có thể giúp chống lại các tác nhân này. Một khi tác nhân này xâm nhập vào tế bào (virus, vi khuẩn nội bào) thì kháng thể hoàn toàn không có tác dụng mà phải cần đến hoạt động của tế bào lympho T, cụ thể là tế bào Th1 để kích thích tế bào lympho T gây độc (T/CD8) tấn công và tiêu hủy các tế bào bị nhiễm virus/vi khuẩn cũng như giúp tế bào lympho B tạo được kháng thể mạnh hơn (trưởng thành ái lực) và nhiều loại hơn, nhất là chuyển sang tiết IgG (kháng thể hoạt động tốt nhất trong máu) [3].

Vậy rõ ràng rằng tùy theo tác nhân xâm nhiễm là virus hay vi khuẩn mà chúng ta có thể chỉ cần hoạt hóa tế bào lympho B hay phải cần hoạt hóa cả tế bào lympho B lẫn tế bào lympho T giúp đỡ và tế bào lympho T gây độc. Và việc nắm rõ các thông tin này sẽ giúp tạo ra vaccine “điều khiển” được tế bào lympho mong muốn.

Tá dược là gì và tại sao cần tá dược cho vaccine?

Bản chất của vaccine là mô phỏng lại quá trình xâm nhiễm của vi sinh vật gây bệnh. Tuy nhiên, một số loại vaccine, nhất là vaccine tiểu đơn vị, được phát triển dựa trên một phần nhỏ của vi sinh vật gây bệnh, chẳng hạn như protein của chúng thay vì toàn bộ vi sinh vật gây bệnh nên các loại vaccine này không mô phỏng hiệu quả quá trình xâm nhiễm, vì thế sẽ khó khởi tạo một đáp ứng miễn dịch hiệu quả. Nhằm vượt qua trở ngại này, các nhà nghiên cứu ban đầu đã bổ sung thêm một số thành phần xuất phát từ một số vi sinh vật gây bệnh nhằm mô phỏng hiệu quả hơn quá trình này. Các chất bổ sung này được gọi là tá dược. Nói cách khác, tá dược giúp vaccine tạo đáp ứng hiệu quả hơn. Một số vaccine toàn phần (vaccine bất hoạt hoặc nhược độc) đã chứa sẵn tá dược tự nhiên chính là bản thân vi sinh vật gây bệnh nên giúp cơ thể tạo ra đáp ứng miễn dịch bảo vệ mạnh mẽ. Một số tá dược được cấp phép sử dụng trên người hiện nay được tóm tắt trong bảng 1 [4].

Bảng 1: Các tá dược được cấp phép sử dụng trên người hiện nay

Tại sao tá dược nhôm có khả năng gây hại?

Tá dược nhôm từ lâu đã được chứng minh là an toàn và sử dụng trong nhiều loại vaccine như vaccine cho bạch hầu, ho gà, uốn ván, viêm màng não, viêm gan siêu vi A/B, ung thư cổ tử cung, phế cầu khuẩn,… Việc sử dụng tá dược nhôm trong vaccine cho bệnh viêm phổi cấp không mới. Trước đây đã được sử dụng cho vaccine phòng SARS-CoV, MERS-CoV, hay thậm chí cho SARS-CoV-2 (vaccine Vero cell). Các nghiên cứu trên mô hình động vật cho thấy sau khi tiêm vaccine (SARS-CoV, MERS-CoV) và cho tiếp xúc với virus sống tương ứng (SARS-CoV, MERS-CoV) thì động vật có hiện tượng tổn thương phổi do có sự xâm nhập của bạch cầu ưa acid (bạch cầu ái toan) vào phổi. Hiện tượng không xảy ra khi cho tiếp xúc với các virus gây viêm phổi khác như virus cúm mùa [5]. Một trong những giải thích là do tá dược nhôm khiến cho cơ thể có xu hướng tạo đáp ứng tế bào theo tế bào T giúp đỡ loại 2 (Th2) hơn thay vì theo tế bào T giúp đỡ loại 1 (Th1). Việc tạo đáp ứng với tác nhân gây bệnh ngoài tế bào B tạo kháng thể thì còn cần thêm tế bào T, trong đó tùy loại tác nhân mà tế bào T đáp ứng theo Th1 (cho virus, vi khuẩn, vi nấm…) hay Th2 (dị ứng, ký sinh trùng). Tế bào Th2 thông qua các cytokine (IL-4/5/9/10/13), nhất là IL-4 sẽ khiến cho tế bào B tiết IgE thay vì tiết IgG như khi có Th1 [6]. Trong cơ thể, dưỡng bào và bạch cầu ưa acid là những tế bào có thụ thể Fc-epsilon receptor (FcεR) có ái lực cực cao với IgE (Kd = 10^-9 M) nên sẽ gắn IgE thường trực trên bề mặt bất kể có kháng nguyên đặc hiệu hay không [8]. Điều này khiến cho dưỡng bào và bạch cầu ưa acid đáp ứng cực kỳ nhanh khi có kháng nguyên, trong trường hợp này là SARS-CoV-2, tương tự như chúng đáp ứng với dị ứng nguyên vậy. Như vậy, rõ ràng là tá dược nhôm làm đảo lộn đáp ứng cần thiết với virus (cần Th1). Do vậy, trong những thí nghiệm ở động vật nêu trên, tá dược nhôm trong vaccine đã kích thích hệ miễn dịch đáp ứng theo hướng Th2 tạo IgE và được gắn thường trực trên thụ thể FcεR trên bạch cầu ưa acid và sau khi tiếp xúc lại với kháng nguyên từ virus tương ứng được nhận diện bởi những kháng thể IgE gắn sẵn trên thụ thể, các bạch cầu này nhanh chóng tạo phản ứng dị ứng như kích thích dưỡng bào tiết histamine gây tổn thương phổi [8]. Trong khi đó, nếu cho động vật tiếp xúc với virus khác, các kháng thể IgE trên bạch cầu ưa acid không nhận diện được kháng nguyên tương ứng nên không thể kích hoạt được phản ứng dị ứng. Mặc dù có những hạn chế nêu trên, tá dược nhôm vẫn được sử dụng nhiều trong sản xuất vaccine do giá thành rẻ và không đòi hòi những kỹ thuật cao để tổng hợp như những tá dược khác.

Hình 2: Bạch cầu bắt virus giao cho tế bào T. Tùy điều kiện T sẽ chuyển thành Th1 hay Th2. Th1 giúp tế bào B tạo kháng thể IgG và gián tiếp giúp tế bào T gây độc diệt tế bào nhiễm virus. Th2 ức chế việc tạo ra Th1, đồng thời khiến tế bào B chuyển sang tiết kháng thể IgE. IgE thu hút bạch cầu ưa acid tới phổi và gây tổn thuơng khi có virus.

Đã có vaccine nào cho SARS-CoV-2 sử dụng tá dược nhôm được cấp phép sử dụng khẩn cấp chưa?

Hiện có hai vaccine cho SARS-CoV-2 sử dụng tá dược nhôm được cấp phép sử dụng khẩn cấp là Vero cell của Trung Quốc và Medigen của Đài Loan. Vaccine Vero cell đã kiểm tra mức độ tổn thương phổi của động vật sau khi cho tiếp xúc với virus sống. Điều khá ngạc nhiên là hiện tượng xâm nhập bạch cầu ưa acid khi tiếp xúc với virus sống không xảy ra, tức là phổi của động vật thử nghiệm hoàn toàn tương tự như động vật khoẻ mạnh. Nguyên nhân có thể là do vaccine này sử dụng thành phần virus bất hoạt và những kiểu mẫu phân tử từ virus đã điều hướng hệ miễn dịch đáp ứng theo hướng Th1 để lấn áp đáp ứng Th2 do tá dược nhôm gây ra.

Vaccine tiểu đơn vị của Medigen của Đài Loan cũng dùng tá dược gốc nhôm. Tuy nhiên, vaccine này bổ sung thêm tá dược khác nhằm định hướng đáp ứng của cơ thể sang Th1. Cụ thể, vaccine của Medigen của Đài Loan bổ sung thêm tá dược CpG1018. Tá dược này đã chứng minh là kích thích tạo đáp ứng theo Th1 mạnh hơn Th2 dù cho có sử dụng kèm với tá dược nhôm. Kết quả thí nghiệm trên động vật cho thấy, Medigen không tạo tổn thương phổi khi cho tiếp xúc với virus sống nếu vaccine có bổ sung thêm CpG1018. Ngược lại, khi vaccine không bổ sung thêm CpG1018 tức chỉ sử dụng tá dược nhôm thì có sự tổn thương mô phổi khá nặng [9]. Có thể vì bằng chứng này là Medigen đã được cấp phép sử dụng khẩn cấp ở Đài Loan dù mới có kết quả ở pha 2 [10]. Việc kết hợp với những tá dược khác hỗ trợ hệ miễn dịch đáp ứng theo hướng Th1 cũng là một trong những giải pháp công nghệ để hạn chế đáp ứng Th2 gây ra bởi tá dược nhôm.

Tài liệu tham khảo

1. Zeng, G., Zhang, G. & Chen, X. Th1 cytokines, true functional signatures for protective immunity against TB?. Cell Mol Immunol 15, 206–215 (2018). https://doi.org/10.1038/cmi.2017.113
2. Marichal, T., Ohata, K., Bedoret, D. et al. DNA released from dying host cells mediates aluminum adjuvant activity. Nat Med 17, 996–1002 (2011). https://doi.org/10.1038/nm.2403
3. Janeway CA Jr, Travers P, Walport M, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 5th edition. New York: Garland Science; 2001. The distribution and functions of immunoglobulin isotypes. Available from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK27162/
4. Https://www.cdc.gov/vaccinesafety/concerns/adjuvants.html
5. Tseng CT, Sbrana E, Iwata-Yoshikawa N, Newman PC, Garron T, Atmar RL, Peters CJ, Couch RB. Immunization with SARS coronavirus vaccines leads to pulmonary immunopathology on challenge with the SARS virus. PLoS One. 2012;7(4):e35421. doi: 10.1371/journal.pone.0035421.
6. Savelkoul HF, van Ommen R. Role of IL-4 in persistent IgE formation. Eur Respir J Suppl. 1996 Aug;22:67s-71s. PMID: 8871047
7. Liu J, Ruppel J, Shire SJ. Interaction of human IgE with soluble forms of IgE high affinity receptors. Pharm Res. 1997 Oct;14(10):1388-93. doi: 10.1023/a:1012116604499. PMID: 9358551
8. Piliponsky AM, Pickholtz D, Gleich GJ, Levi-Schaffer F. Human eosinophils induce histamine release from antigen-activated rat peritoneal mast cells: a possible role for mast cells in late-phase allergic reactions. J Allergy Clin Immunol. 2001 Jun;107(6):993-1000. doi: 10.1067/mai.2001.114656. PMID: 11398076
9. 9. Lien, CE., Lin, YJ., Chen, C. et al. CpG-adjuvanted stable prefusion SARS-CoV-2 spike protein protected hamsters from SARS-CoV-2 challenge. Sci Rep 11, 8761 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-88283-8
10. https://asia.nikkei.com/Spotlight/Coronavirus/COVID-vaccines/Taiwan-begins-contested-rollout-of-new-Medigen-domestic-vaccine