Nguyễn Thị Quỳnh NhưNgày nay, việc sử dụng kháng thể trong điều trị bệnh đã không còn xa lạ với các nhà nghiên cứu cũng như giới y học nói chung. Với mục đích xây dựng miễn dịch thụ động, liệu pháp này đã được sử dụng trong điều trị bệnh gây ra bởi các vi-rút như cúm, Ebola, SAR-CoV cũng như một số vi-rút corona khác. Khi SAR-CoV-2 cùng COVID-19 hoành hành khắp nơi với tốc độ lây lan nhanh chóng, bên cạnh việc tập trung chế tạo và sản xuất vắc-xin phòng tránh, các giải pháp điều trị bệnh cũng được thúc đẩy nghiên cứu song song, với mục tiêu giảm thiểu số ca tử vong đang không ngừng gia tăng.
Năm 2020, liệu pháp điều trị COVID-19, sử dụng huyết thanh của người đã khỏi bệnh, được Casadevall và các cộng sự công bố đã nhận được nhiều sự chú ý từ cộng đồng nghiên cứu trên thế giới. Đây được xem là liệu pháp về sử dụng kháng thể đa dòng trong điều trị COVID-19. Tuy nhiên, các hạn chế trong khâu thu thập và sản xuất đã trở thành rào cản cho việc sử dụng rộng rãi liệu pháp này. Một liệu pháp khác là áp dụng kháng thể đơn dòng cũng được triển khai nhưng với sự xuất hiện của các biến thể SAR-CoV-2 mới, hiệu quả của liệu pháp này không thể duy trì và ngày càng giảm sút. Do đó, một ý tưởng khác về điều trị COVID-19 được chú ý nhằm thay thế các liệu pháp trên, vẫn là sử dụng kháng thể đa dòng tuy nhiên lại có xuất xứ từ động vật. XAV-19 là một trong các dòng thuốc được áp dụng ý tưởng này.
- Liệu pháp tạo miễn dịch thụ động bằng huyết thanh người (Casadevall và các cộng sự, 2020):
Với liệu pháp này, kháng thể từ bệnh nhân đã khỏi COVID-19 sẽ được sử dụng nhằm cung cấp miễn dịch tức thời cho những người đang hoặc có khả năng cao sẽ nhiễm vi-rút SAR-CoV-2. Máu từ các bệnh nhân đã hồi phục được thu thập và xử lý để thu được huyết thanh chứa các kháng thể trung hòa vi-rút. Sử dụng huyết thanh này cho những người đang nhiễm COVID-19 có thể giúp làm giảm các triệu chứng và tỷ lệ tử vong. Ngoài ra, huyết thanh còn được sử dụng theo cách dự phòng để ngăn ngừa nhiễm vi-rút đối với các trường hợp phơi nhiễm hoặc có nguy cơ nhiễm cao như các bác sĩ, nhân viên làm việc trong khu vực có F0, khi vắc-xin không phải là một lựa chọn phù hợp.
Hình 1: Sơ đồ về liệu pháp tạo miễn dịch bị động từ huyết thanh người (Casadevall và các cộng sự, 2020).
- Cơ chế hoạt động của kháng thể trong việc tạo miễn dịch bị động
Hình 2: Các kháng thể tấn công vi-rút (kts_design / Shutterstock).
Vi-rút SAR-CoV-2 xâm nhập vào tế bào chủ nhờ vào sự liên kết giữa protein gai (protein Spike) trên bề mặt vi-rút với thụ thể enzyme chuyển đổi angiotensin 2 (ACE2) trên tế bào. Các nghiên cứu cũng đã chứng minh rằng SAR-CoV-2 chỉ tấn công những tế bào có biểu hiện thụ thể ACE2 trên bề mặt (Zhou và các cộng sự, 2020). Liên kết này được coi là bước đầu tiên trong quá trình lây nhiễm vi-rút.
Khi kháng thể được truyền vào tĩnh mạch, chúng sẽ trung hòa vi-rút SAR-CoV-2 có mặt trong cơ thể, cụ thể là chúng sẽ bám vào các protein gai trên bề mặt vi-rút, nhờ đó ngăn chặn sự liên kết của vi-rút với thụ thể ACE2 trên tế bào chủ, như vậy, SAR-CoV-2 không thể xâm nhập vào tế bào, từ đó giúp giảm khả năng nhiễm bệnh COVID-19.
Ngoài ra, khi các kháng thể bám vào vi-rút, các tế bào thực bào có thể nhanh chóng tìm đến và tiêu diệt vi-rút nhờ vào sự liên kết với kháng thể. Bên cạnh đó, khi vi-rút thành công xâm nhập vào tế bào chủ, một số protein của vi-rút sau đó được biểu hiện trên bề mặt của tế bào. Từ đó, các kháng thể cũng có thể nhận diện các tế bào bị nhiễm, nhờ đó tạo điều kiện cho các tế bào bạch cầu tiếp cận và tiêu diệt.
- Kháng thể đa dòng với kháng thể đơn dòng
Kháng thể đơn dòng là những kháng thể được tạo ra từ một tế bào hay một dòng tế bào B duy nhất. Do đó, kháng thể đơn dòng sẽ gồm các bản sao kháng thể giống hệt nhau và nhắm vào một kháng nguyên cụ thể, cũng như chỉ liên kết với cùng một yếu tố quyết định kháng nguyên (epitope) được nó nhận diện. Trong khi đó, kháng thể đa dòng được tạo ra bởi nhiều dòng tế bào máu, có khả năng liên kết với nhiều yếu tố quyết định kháng nguyên khác nhau.
Trong bối cảnh các biến thể mới của SAR-CoV-2 ra đời do vi-rút đột biến, điển hình là đột biến xảy ra ở protein gai (yếu tố quyết định kháng nguyên), dẫn đến việc liên kết của kháng thể trở nên khó khăn, hiệu quả của liệu pháp sử dụng kháng thể đơn dòng sẽ giảm dần khi ngày càng xuất hiện các biến chủng mới. Ngược lại, các kháng thể đa dòng có thể nhận diện nhiều kháng nguyên hay nhiều yếu tố quyết định kháng nguyên khác nhau, có tiềm năng lớn trong việc duy trì khả năng trung hòa SAR-CoV-2.
- Kháng thể đa dòng từ động vật, XAV-19
XAV-19 là hỗn dịch kháng thể đa dòng được hãng Xenothera phát triển, chuyên dùng trong điều trị COVID-19. Thuốc được nghiên cứu trong bối cảnh ý tưởng về liệu pháp tạo miễn dịch thụ động được Casadevall và các cộng sự công bố vào năm 2020 rất được cộng đồng nghiên cứu chú ý tới.
Vẫn là ý tưởng về áp dụng miễn dịch thụ động, tuy nhiên với XAV-19, kháng thể lại không có nguồn gốc từ con người. XAV-19 sử dụng kháng thể đa dòng từ heo đã được chỉnh sửa gien di truyền, cụ thể là bất hoạt (knockout) các gien mã hóa cho hai enzyme α-1,3-galactosyltransferase (GGTA1) và cytidine monophosphate N-acetyl hydroxylase (CMAH). Những cá thể heo được chọn sẽ trải qua quá trình tạo miễn dịch với protein gai của SAR-CoV-2, từ đó sản sinh ra kháng thể phù hợp với con người. Khi đã hình thành được miễn dịch, máu của heo sẽ được lấy, rồi xử lý và làm sạch, cuối cùng thu được sản phẩm là kháng thể đa dòng.
- Ngăn ngừa bệnh huyết thanh (serum sickness) ở người khi tiếp nhận kháng thể từ động vật
N-glycolylneuraminic acid (Neu5Gc) và galactose-α-1,3-galactose (αGal) được ghi nhận có biểu hiện trên kháng thể của hầu hết các động vật có vú. Tuy nhiên, con người lại không thể tổng hợp hai chất trên do đã có đột biến xảy ra ở các gien mã hóa cho hai enzyme GGTA1 và CMAH. Đây cũng là những enzyme đảm nhận vai trò hình thành Neu5Gc và αGal. Do đó, cơ thể con người không có khả năng tự dung nạp Neu5Gc và αGal khi tiếp nhận kháng thể từ động vật, dẫn đến các phản ứng của hệ miễn dịch, gây ra bệnh huyết thanh hoặc các dị ứng trong cơ thể.
Vì thế, chỉ những cá thể động vật (heo) đã được bất hoạt các gien mã hóa cho enzyme GGTA1 và CMAH, mới được sử dụng để thực hiện quá trình tạo miễn dịch đối với protein gai của SAR-CoV-2, khi đó các kháng thể được hình thành sẽ không biểu hiện Neu5Gc và αGal, từ đó hạn chế khả năng kích hoạt hệ miễn dịch ở người, bệnh huyết thanh cũng như các dị ứng với thuốc.
Sau nhiều thí nghiệm nghiên cứu, XAV-19 được ghi nhận có khả năng trung hòa hầu hết các chủng SAR-CoV-2, cụ thể là chủng gốc Vũ Hán và các biến chủng Alpha (Vương quốc Anh), Beta (Nam Phi), Gamma (Brazil), Delta (Ấn Độ) (Vanhove và các cộng sự, 2021). Thuốc này hiện vẫn đang trong quá trình thử nghiệm lâm sàng.
Theo Bộ Y tế, kết quả nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 1 và 2 cho thấy XAV-19 đảm bảo tính an toàn và có hiệu quả tốt trong việc ngăn bệnh tiến triển xấu hơn, có tác dụng trung hoà vi-rút và giảm viêm ở bệnh nhân. Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 của XAV-19 hiện đang được thực hiện tại Pháp và một số quốc gia châu Âu. Được biết, phía công ty Xenothera cũng sẵn sàng hợp tác thử nghiệm giai đoạn 3 tại Việt Nam và bày tỏ thiện chí trong việc trao đổi sâu hơn về việc chuyển giao công nghệ để Việt Nam có thể chủ động sản xuất trong tương lai.
- Đọc thêm: SAB-185
Ngoài XAV-19, SAB-185 cũng là một dạng kháng thể đa dòng được phát triển bởi Công ty dược phẩm sinh học SAB, được thử nghiệm và đánh giá trong chương trình đẩy nhanh các can thiệp trị liệu và vắc xin COVID-19 (ACTIV-2) của Viện Y tế Quốc gia Mỹ (NIH). Vẫn trên cơ sở tạo miễn dịch thụ động nhờ vào truyền kháng thể, SAB sử dụng các cá thể bò là nơi sản xuất kháng thể trung hòa vi-rút SAR-CoV-2. Sau khi được chỉnh sửa gien, những con bò sẽ trải qua quá trình tạo miễn dịch với protein gai của vi-rút. Các kháng thể hình thành và sau đó được thu nhận thông qua việc lấy và xử lý máu. Thực nghiệm lâm sàng được tổ chức bởi ACTIV-2 đã hoàn thành xong giai đoạn 1 và 2 với những đánh giá rất khả quan về độ an toàn và tính hiệu quả của thuốc. Giai đoạn 3 được lên kế hoạch với 1.200 người tham gia, một nửa được cho dùng SAB-185, nửa còn lại sử dụng casirivimab và imdevimab.
Tài liệu tham khảo
- Casadevall A, Pirofski L-a. The convalescent sera option for containing COVID-19. The Journal of Clinical Investigation. 2020;130(4):1545-8.
- Vanhove B, Duvaux O, Rousse J, Royer P-J, Evanno G, Ciron C, et al. High neutralizing potency of swine glyco-humanized polyclonal antibodies against SARS-CoV-2. bioRxiv. 2020:2020.07.25.217158.
- Vanhove B, Marot S, So RT, Gaborit B, Evanno G, Malet I, et al. XAV-19, a swine glyco-humanized polyclonal antibody against SARS-CoV-2 Spike receptor-binding domain, targets multiple epitopes and broadly neutralizes variants. bioRxiv. 2021:2021.04.02.437747.
- Zhou P, Yang X-L, Wang X-G, Hu B, Zhang L, Zhang W, et al. Discovery of a novel coronavirus associated with the recent pneumonia outbreak in humans and its potential bat origin. bioRxiv. 2020:2020.01.22.914952.
- SAB Biotherapeutics. SAB-185: Advancing Novel Polyclonal Therapeutic for COVID-19.
https://www.sabbiotherapeutics.com/covid-19/ - AIDS CLINICAL TRIALS GROUP. ACTG announces graduation of novel polyclonal antibody therapy SAB-185 to phase 3 study in ACTIV-2.
- https://www.eurekalert.org/news-releases/929520